La Promesa y la Realidad de terapias con células madre para enfermedades neurodegenerativas.
Por Jonathan D. Glass, MD 15 de diciembre 2010
Nota del Editor:
Jonathan D. Glass, MD, está dirigiendo un ensayo clínico para probar la seguridad del uso de células madre adultas para tratar pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa que sigue intratable.
Este ensayo, junto con otros como él, es sólo el comienzo de un intensivo proceso de tiempo necesario para determinar si las células madre son tratamientos seguros y eficaces, lo que significa que los beneficios, -si se observara alguno- compensarian los riesgos.
Pero aun cuando los ensayos aprobados por la FDA están en marcha, algunas personas con enfermedades neurodegenerativas están recurriendo a peligrosos y no aprobados tratamientos de células madre en su desesperación.
El Dr. Glass advierte que los investigadores deben adherirse estrictamente a los procesos científicos para convertir la esperanza de tratamientos de células madre en la realidad.
Las enfermedades neurodegenerativas son enfermedades del sistema nervioso.
Con pocas excepciones, sus causas y los tratamientos son enigmáticas.
Esta categoría de las enfermedades típicamente incluye las relativamente comunes enfermedades de Parkinson y Alzheimer, las formas más raras de demencia y alteraciones del movimiento como la demencia frontotemporal y distonías, y enfermedades de la neurona motora, tales como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
La investigación intensiva en todo el mundo en la patogénesis de estos trastornos ha generado un rico paisaje teórico de las posibles causas de la neurodegeneración, centrándose sobre todo en los factores genéticos y ambientales.
Los investigadores no han identificado una causa específica para cualquiera de estas enfermedades, sin embargo, incluso en los casos en que las mutaciones genéticas se sabe que subyacen a la enfermedad.
Dado que los científicos carecen de un objetivo al que apuntar terapias, el desarrollo de fármacos para enfermedades neurodegenerativas es una ciencia inexacta en el mejor de los casos, y la farmacopea de estas enfermedades contiene pocos fármacos con una eficacia mínima.
ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es un ejemplo de ello.
Es un trastorno que afecta a las neuronas motoras del cerebro y la médula espinal, ELA ocasiona debilidad de las extremidades, dificultad con el habla y la deglución, y, finalmente, la incapacidad para respirar.
Sólo hay un medicamento aprobado por la FDA que frena la enfermedad, e incluso entonces, por lo general retrasa la muerte de sólo de tres a seis meses.
Más de 100 ensayos clínicos de otros fármacos no han demostrado ningún efecto terapéutico en los pacientes con ELA, a pesar de resultados prometedores en cultivos celulares y modelos animales preclínicos.
Un obstáculo importante para el desarrollo de drogas ELA es que realmente no tienen idea de qué causa esta enfermedad devastadora.
Y así nos quedamos, no sólo tratando de adivinar qué camino tomar hacia la terapia, sino también para probar terapias que, aunque eficaz en el logro de la meta de que afectan a esa vía, puede fallar porque el camino era un callejón sin salida, para empezar.
Comparar este enfoque para el desarrollo de fármacos para el cáncer o las enfermedades infecciosas.
En esos casos, podemos identificar al "enemigo", ya sea como una célula tumoral o un agente infeccioso.
Matar a la célulal tumoral o el “bicho”, impedir su regreso, y Ud. he ganado!
Con la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas, el enemigo es desconocida, por lo que el oponente percibido puede ser un hombre de paja.
Aun así, como médicos y científicos dedicados, nunca renunciaremos a buscar las respuestas que proporcionen eficaces intervenciones preventivas o terapéuticas para las personas con enfermedades neurodegenerativas.
El concepto de la reparación o regeneración del sistema nervioso no es nuevo.
El sistema nervioso humano tiene la capacidad de repararse a sí mismo después de una lesión.
Nuestros cuerpos crean nuevos circuitos y rutas para entregar señales eléctricas entre las neuronas, y así recuperar la función.
El proceso de reparación involucra una variedad de tipos celulares que pueden allanar el camino para un nuevo crecimiento, proporciona moléculas tróficas nutritivas para promover la supervivencia neuronal, y entrega señales trópicas que permiten los procesos neuronales que se dirigen a objetivos apropiados.
La comprensión y la dirección de este paradigma de enorme complejidad de la creación y mantenimiento de las conexiones puede ser visto como el santo grial de la neurociencia regenerativa.
Las células madre son algunas de las primeras herramientas que los neurocientíficos han utilizado en esta búsqueda.
Las células madre embrionarias y adultas tienen una capacidad notable de asentarse, en las regiones de la lesión en el sistema nervioso, para establecerse en esas regiones, y para diferenciarse en tipos de células que pueden reemplazar a los elementos lesionados o promover la reparación.
Aunque los investigadores han observado la tendencia casi mágica de células madre para localizar en los casos de ictus, tumores cerebrales, e incluso lesiones de la médula espinal, ellos no conocen el mecanismo detrás de la localización.
Aún así, si las células madre podrían reemplazar los tejidos dañados o alimentar un sistema nervioso enfermo de nuevo a la salud,nosotros podremos eventualmente llegar a encontrar una manera de atacar las enfermedades antes incurables, entendemos o no cómo o por qué el tratamiento funciona.
La ciencia de las células troncales
Las células madre son células inmaduras, indiferenciadas que pueden aumentar en número y dar lugar a otros tipos de células más diferenciadas.
La diferenciación implica el desarrollo en una celula que tiene una función específica en un organismo multicelular, por ejemplo, un corazón, el hígado, o células cerebrales.
Las células madre embrionarias-las que están presentes durante las primeras etapas del desarrollo embrionario-tienen la capacidad de diferenciarse en todos los tipos celulares.
Estas células se encuentran en el epicentro de una polémica ética y política sobre la «clonación humana." No embrionarias o adultas, las células madre persisten durante toda la vida dentro de cada sistema de órganos.
Estas células madre, llamadas células progenitoras, pueden estar latentes dentro de un tejido de los padres, donde se diferencian en células funcionales para reemplazar los perdidos debido al desgaste normal o lesión de los tejidos.
Mientras que las células madre embrionarias son indiferenciadas, las células progenitoras están parcialmente diferenciadas a lo largo de una vía funcional que es específico para su ubicación.
Por ejemplo, las hematopoyéticas, o que forman la sangre, las células madre en la médula ósea pueden desarrollarse en los distintos tipos de células sanguíneas adultas.
Las células neuroprogenitoras aisladas del sistema nervioso fetal e incluso el cerebro adulto pueden convertirse en ambas neuronas y sus células gliales de apoyo.
Usando una tecnología recientemente desarrollada con la participación de células madre pluripotentes inducidas (células iPS), los científicos pueden inducir la desdiferenciación de células adultas en células que se comportan como células madre embrionarias, evitando así el campo de minas ético, religioso y político de la recolección de embriones humanos para la investigación o el uso terapéutico .
Dada su capacidad para regenerar y reemplazar las células que han sido dañadas por la enfermedad, las células madre son considerados la nueva frontera para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Imagine que es capaz de sustituir a las neuronas en la corteza cerebral y el hipocampo que son responsables de la memoria.
¿Podemos restaurar la función de memoria para personas que padecen la enfermedad de Alzheimer, o incluso detener la enfermedad totalmente?
Para las personas con enfermedad de Parkinson, Que tal si pudieramos proporcionar una fuente de células que proporcionan la dopamina en las regiones del cerebro que están hambrientos de este neurotransmisor esencial?
Y para los pacientes con ELA, ¿qué hay de la introducción de células que pueden diferenciarse en neuronas motoras y reemplazar los que han degenerado en el transcurso de la enfermedad?
Es importante destacar que el reemplazo de células puede no ser necesario para proporcionar un efecto terapéutico.
Las células madre podrían proporcionar una fuente de factores de crecimiento que podrían alimentar a las poblaciones restantes neuronal e incluso estimular el sistema intrínseco de reparación dentro del cerebro.
En el caso de la ELA, los científicos han propuesto que a través del uso de células madre, podrían proporcionar nuevas células gliales que apoyen a las neuronas motoras enfermas y las conduzcan de vuelta a la salud permitiendoles volver a conectar con los músculos de su objetivo, volviendo así la fuerza y la prevención de la muerte.
Las células gliales, especialmente los astrocitos, proporcionan las funciones esenciales de la eliminación de sustancias potencialmente tóxicas de las áreas alrededor de las neuronas, el suministro de nutrientes a las neuronas, y amortiguando el medio ambiente neuronal durante las fluctuaciones de la acidez que las rodea, las concentraciones de minerales, y otras variables.
Extraordinarios datos preclínicos sobre modelos animales de enfermedades neurológicas refuerzan la idea de utilizar las células madre como agentes terapéuticos para enfermedades neurodegenerativas.
Un ejemplo provocativo es un estudio en el que los investigadores inyectaron células madre en ratones con la lesión de la médula espinal inducida por virus.
Las ratas recuperaron una función neurológica significativa, a pesar de que la mayoría de las células supervivientes se convirtieron en células gliales de apoyo en lugar de las neuronas.
Los trasplantes de células madre para enfermedades neurodegenerativas
Hay algunos ejemplos de ensayos científicamente basada en terapias celulares para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
El método más ampliamente estudiado ha sido la inyección de células dopaminérgicas fetales en el cerebro de pacientes con enfermedad de Parkinson.
No se trataba de células madre, sino de células derivadas de cerebros fetales o de las glándulas suprarrenales, entregados quirúrgicamente por inyección directa en el cerebro.
Los resultados de estos estudios fueron mixtos.
Hubo evidencia post-mortem de que las células inyectadas sobrevivieron e hicieron conexiones con el sistema nervioso de acogida.
Algunos pacientes experimentaron un beneficio clínico. Sin embargo, los científicos han abandonado en gran medida este enfoque de tratamiento debido a una combinación de factores, incluyendo la variabilidad y la escasez de fuentes de tejidos, la inconsistencia de los resultados clínicos y, lo más importante, la disponibilidad de otras intervenciones terapéuticas para la enfermedad de Parkinson.
Los investigadores también han iniciado investigaciones sobre terapias con células madre para pacientes con lesiones de la médula espinal, derrames cerebrales y esclerosis lateral amiotrófica.
Estos estudios han sido pequeños (menos de diez pacientes) y sin control, es decir, no había grupos de placebo.
No han habido informes de mejoras en la función neurológica, aunque los pacientes parecían tolerar los procedimientos quirúrgicos y hubo pocos resultados negativos
Mi grupo está involucrado en un ensayo de fase 1 de la inyección de células madre neurales progenitoras en la médula espinal en un número limitado (de 12 a 18) de pacientes con ELA.
Se trata de un ensayo clínico de seguridad solamente, diseñado para determinar si la inyección directa de células madre en la médula espinal es lo suficientemente seguro como para perseguir como un posible tratamiento para la ELA.
Experimentos preclínicos con estas células incluyen las inyecciones de la médula espinal en un modelo de rata de la ELA.
En este experimento, las células inyectadas se diferenciaron en neuronas y células gliales, y tenían un menor (pero mensurable) efecto positivo sobre el curso clínico de la enfermedad. Usando cerdos enanos como el animal de experimentación debido a las similitudes en la anatomía de la médula espinal, el Dr. . Nicholas Boulis perfeccionò la técnica quirúrgica para la aplicación de este procedimiento delicado en los seres humanos.
Hay que destacar que este ensayo de fase 1 está diseñado en potencia para investigar el potencial terapéutico de las inyecciones de células madre.
Estamos enfocados en no hacer daño a los pacientes a medida que buscamos esta terapia potencial y evaluar los efectos de la cirugía, las células inyectadas, y los medicamentos inmunosupresores en el curso de la enfermedad.
Desafortunadamente, la magia y la promesa de terapias con células madre han fomentado una industria del turismo con fines de lucro médico.
A medida que andamos cuidadosamente a través de la investigación y los ensayos necesarios para garantizar que los tratamientos son seguros y eficaces, muchos pacientes tienen una compulsión para obtener resultados rápidos, y podrían caer en afirmaciones no probadas.
Los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neurológicas, aún intratables pueden encontrar promesas de curaciones con sólo buscar en Internet.
Clínicas Ilegítimas de células madre, que se encuentran exclusivamente fuera de los Estados Unidos y de la jurisdicción de la FDA, se alimentan de la desesperación de los pacientes y las familias afectadas por una variedad de trastornos.
Estas clínicas son en gran medida no regulada normalmente administradas por médicos sin escrúpulos y pseudocientíficos, los equivalentes modernos de los vendedores de aceite de serpiente, que ven en el tratamiento de lo intratable como una oportunidad de negocio.
Por supuesto, estos tratamientos de "células madre" que no son parte de los ensayos clínicos son simplemente criminales.
En la mayoría de los casos, el "terapeuta" no revela el origen y tipos de células que proporcionan, y no hay un seguimiento riguroso con los pacientes para determinar si los tratamientos son útiles.
En el peor de los casos, los vendedores de estos tratamientos hacen afirmaciones de éxito terapéutico sin aportar ninguna prueba ni a los pacientes o para la comunidad médica.
En consecuencia, los científicos legítimos y los médicos no pueden recoger toda la información útil que puede ayudar en el desarrollo de rigurosas pruebas terapeuticas con células madre.
Desafíos del Desarrollo Terapeutico
Como en cualquier intervención médica nueva, los desarrolladores de las terapias con células madre deben respetar las directrices científicas y éticas de la experimentación con seres humanos.
Debemos responder las siguientes preguntas antes de que podamos reclamar el éxito en el uso de células madre para tratar enfermedades neurodegenerativas:
¿Qué tipos de células madre debemos utilizar?
¿Van a ser diferente para diferentes enfermedades?
¿Cómo entregamos las células madre?
Se requiere la entrega de inyección directa en el sistema nervioso, o podemos aprovechar la capacidad de localización de las células madre e introducirlas por vía intravenosa?
¿Estas nuevas células estableceràn conexiones funcionales con las células huésped?
¿Es seguro inyectar células madre en personas con enfermedades debilitantes?
¿Vamos a hacer que empeoren?
¿Es necesario tratar a las personas con medicamentos inmunosupresores para que su sistema inmunitario no rechace las células implantadas?
¿Cuáles son los efectos tóxicos de estos medicamentos, y nuestros pacientes seran capaces de tolerarlo?
¿Cuáles son las posibles complicaciones a largo plazo de las terapias con células madre?
Migraran las células a las regiones donde pueden hacer daño?
Se formaran tumores?
Y lo más importante,
Las células madre en realidad haran lenta la progresión, mejoraran la función, o aceleran la recuperación de los pacientes con enfermedades neurológicas?
Las respuestas a estas preguntas deben ser dirigidas al mismo tiempo por las comunidades científica y clínica enfocandose en determinar si las terapias con células madre estàn a la altura de las esperanzas, expectativas, y el bombo.
Hasta la fecha no hay respuestas claras para cualquiera de estas preguntas, y el debate riguroso y la experimentación continuan.
En el caso de la ELA, hay grupos aplicando diversas hipótesis sobre la patogenia de la degeneración neuronal motora con el uso potencial terapéutico de las células progenitoras neuronales o gliales.
Los investigadores están probando la entrega de las células directamente en la médula espinal y el cerebro, y también hay planes para inyectar las células en el líquido espinal y permitiendoles circular por las vías de líquido cefalorraquídeo.
Mientras muchas de estas cuestiones se están abordando en modelos animales de enfermedad, nosotros y otros seguimos adelante con la prueba de la seguridad del procedimiento quirúrgico y la toxicidad potencial del uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes debilitados.
Sólo el tiempo dirá si con la introducción de células madre en el sistema nervioso humano se creará una mejora a largo plazo en el curso clínico de esta enfermedad mortal a nivel mundial.
No importa el proceso de la enfermedad o el grado de desesperación, debemos respetar el principio de "primero no hacer daño." Los riesgos son inherentes al proceso de la investigación clínica, pero para lograr avances reales, hay que equilibrar los riesgos con un tenazl respeto por el método científico y la dignidad humana.
Debemos asegurarnos de que cualquier experimentación humana se ha diseñado y realizado para alcanzar los objetivos del estudio.
Los objetivos pueden ser limitados, por ejemplo, si los pacientes con ELA van a tolerar las inyecciones en la médula espinal, pero la suma de estos pequeños pasos nos conducirán con seguridad por el camino hacia la prueba responsable de una forma nueva y prometedora para el tratamiento de enfermedades actualmente incurables.
El bien publicitado caso de Jesse Gelsinger, quien murió en 1999 durante un ensayo de terapia de genes para una enfermedad hepática hereditaria, fue un desafortunado evento y un abre-ojos para los científicos y el público.
Este, joven de 18 años de edad había sido considerado que vivia una vida relativamente normal y saludable cuando accedió a participar en el ensayo, en el que los investigadores utilizaron un virus como un sistema de entrega de genes de para la sustitución de un gen anormal que causa la enfermedad.
La infección viral se convirtió en incontrolable, y Gelsinger murió posteriormente.
En retrospectiva, está claro que los beneficios potenciales de la participación en el ensayo no superaron los riesgos, que el equipo de investigación quizas falsificaron.
El resultado no fue sólo la muerte de Jesse Gelsinger, sino también el cese de cualquier ensayo humano de terapia génica para más de una década.
Dónde estamos y hacia dónde vamos?
Las terapias con células madre para enfermedades neurodegenerativas se encuentran todavía en su infancia.
Los primeros ensayos de inyecciones de células madre para pacientes con ELA, lesiones de la médula espinal y accidente cerebrovascular estàn apenas empezando.
Los ensayos para la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington estàn en el horizonte cercano.
Aquellos de nosotros involucrados en estos ensayos entendemos que debemos ser cuidadosos en nuestro enfoque, un sòlo resultado catastrófico (al igual que Jesse Gelsinger) podría tener un efecto negativo sobre el desarrollo de los ensayos con células madre en todo el mundo.
Los investigadores estudiando las enfermedades que las terapias con células madre podrían tener como objetivo están obligados a aprender del trabajo de otros de diferentes campos, para que puedan adoptar las mejores prácticas y evitar errores.
Además, debemos seguir viendo las células madre como terapias de reemplazo únicamente.
La capacidad de las células madre de afincarse, en las áreas de daño puede permitir a los científicos utilizar células madre como marcadores para entregar los medicamentos directamente en el sitio de la lesión.
De hecho, los investigadores se acercan a la utilización de este enfoque en los ensayos clínicos para la orientación de quimioterapia a los tumores cerebrales. Además, parece que podemos diseñar las células madre para producir agentes terapéuticos, tales como factores de crecimiento y transportadores celulares que pueden ser deficientes en el cerebro , la médula espinal o los músculos de los pacientes con enfermedades neurodegenerativas.
Células madre Implantadas pueden crear una fábrica local para la restauración de estas moléculas y potencialmente disminuir o incluso revertir la enfermedad.
Por último, la tecnología para la generación de células madre de tejidos del propio paciente puede revolucionar el campo de los tratamientos con células madre mediante la creación de fuentes personalizadas de las células madre que eliminará el problema del rechazo inmunológico.
Es un momento emocionante, pero debemos seguir adelante con un meticuloso respeto para el proceso científico por aquello que no sabe y que no se puede anticipar.
Nadie tiene todas las respuestas a las innumerables preguntas que deben ser abordadas.
Los científicos y médicos, con la orientación y la asistencia de las agencias reguladoras, deben trabajar juntos para hacer de esta esperanza una realidad.
