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Ezine

• Publicado: 01 de julio 2012
• Autor: David Bradley
• Canales: Base de Conocimiento de RMN

Impedir aglutinación

El cisplatino medicamento contra el cáncer bien conocido y bien usados ​​parece que va a ser el punto de partida para el desarrollo de nuevos tratamientos para el trastorno neurológico incurable, comúnmente conocidos en los EE.UU. como enfermedad de Lou Gehrig y como enfermedad de la motoneurona en el Reino Unido, pero más formalmente como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Sobre la base de la espectroscopía de RMN y otros estudios, incluyendo la estructura de absorción de rayos X fina (EXAFS) las mediciones y la difracción de rayos X de sincrotrón, nuevos puntos de vista en cuanto a cómo el compuesto a base de platino podría prevenir la formación de grumos de una enzima asociada con la enfermedad han sido revelado.

ELA se asocia generalmente con una rápida progresión a la debilidad, pérdida de masa muscular o atrofia, espasmos, dificultad para hablar, tragar y problemas respiratorios. La degeneración de las neuronas motoras superior e inferior da lugar a los síntomas, pero alrededor del 95 por ciento de los pacientes sin una historia familiar de la causa de la ALS es desconocida. Las afirmaciones de que un traumatismo craneal, el servicio militar, la participación en deportes de contacto, descargas eléctricas y la exposición a productos químicos tóxicos no han sido examinados con rigor y la etiología de la enfermedad sigue siendo un misterio.

En la actualidad, hay opciones limitadas para los que sufren. Manejo de enfermedades profesionales de la salud se ha intentando mantener a los pacientes y móvil y cómodo como sea posible, mientras que el medicamento riluzol (Rilutek de Sanofi-Aventis), que fue aprobado en 2011 retrasos en la necesidad de asistencia ventilatoria por un máximo de cinco meses a lo sumo. El medicamento funciona mediante la inhibición selectiva de los canales de sodio específicos asociados a las neuronas dañadas y por lo tanto se opone a la estimulación involuntaria que causa contracciones, espasmos y otros movimientos involuntarios. Desafortunadamente, los síntomas de la mayoría de los pacientes desarrollan con dificultad para tragar y problemas respiratorios y la muerte de tres a cinco años del diagnóstico.

Ahora, Lucía Banci, Bertini Ivano y sus colegas de la Universidad de Florencia, Italia, y en la Fondazione Santa Lucia, y la Universidad de Roma, así como Angela Trapananti de la CNR-OIM-OGG en Grenoble Francia, señalan que la ELA esporádica, la forma no hereditaria de etiología desconocida que parece surgir coincidiendo con el agrupamiento de la enzima antioxidante superóxido dismutasa humana una enzima. Esta enzima se une cobre y los iones de zinc y se sabe que es uno de los tres SOD responsables de degradar los radicales superóxido libres en el cuerpo a oxígeno molecular y peróxido de hidrógeno, que luego son procesados ​​posteriormente por otras enzimas. La enzima así proteger las células de los radicales libres nocivos generados como subproductos de la respiración. La formación de grumos de la enzima destruye su funcionalidad exponiendo las células desprotegidas al daño oxidativo.

El cáncer de la ELA

Los autores ya sabían que el cisplatino, cis-diaminodicloroplatino (II), el agente de quimioterapia que ha estado en uso en áreas tales como cáncer de testículo y ovario durante varias décadas puede aferrarse a un aminoácido específico presente en hSOD1, la cisteína 111 (Cys111 ).El equipo espera determinar si el cisplatino podría tener algún efecto sobre la agregación de la enzima a través de un mecanismo vinculante que se opone a la formación de agrupaciones. De hecho, en las pruebas iniciales de laboratorio, el medicamento contra el cáncer fácilmente se adhiere a la agregación hSOD1 bloques y permite que las agrupaciones existentes a desintegrarse liberando las enzimas individuales, una vez más. Curiosamente, el modo de acción de cisplatino en la terapia del cáncer no está aún completamente comprendido.

El equipo explica además que el cisplatino se dirige a los sitios que pueden formar enlaces entre hSOD1 restos una vez que la enzima pierde su átomo de cobre. Este mecanismo de desagregación no significa, sin embargo, interferir con el funcionamiento normal de la enzima. La difracción de rayos X muestra hSOD1 nativo y la contraparte en cisplatino obligado a ser esencialmente la misma en términos de conformación de la proteína y la estructura; vinculante cisplatino no causa mal plegamiento. Asimismo, los datos de RMN muestran que en solución sitio activo de la enzima no se ve afectado por la unión cisplatino.

"A partir de este trabajo se muestra que el cisplatino es un compuesto de plomo prometedor para el diseño racional de los tratamientos de ELA", los autores informan en la revista de la American Chemical Society. Señalan que en su cisplatino estudio de laboratorio se mantiene activo en la prevención de la agregación de la enzima para un máximo de doce meses.

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